רחל נולדה באימפריה הרוסית, בעיר סרטוב שעל גדות נהר הוולגה, בשנת 1890. בתם האחת עשרה של איסר-לייב וסופיה בלובשטיין, ונכדה לרבה של קהילת יהודי קייב, הרב מנדלשטאם. דודה, מאכס מנדלשטאם היה הסטודנט היהודי הראשון לרפואה ברוסיה. לימים הוא ניהל את בית החולים לעיניים בקייב, היה חבר קרוב של הרצל וראש הציונות הטריטוריאליסטית ברוסיה. אחיה יעקב, היה פעיל מאוד בסניף הציוני בפולטבה. לימים הוא יסד בארץ ישראל את רשת בתי העם ונחשב לאינטלקטואל הראשון ביישוב. בצעירותה עברו הוריה לפולטבה שבאוקראינה, שם למדה בבית הספר היהודי ובגימנסיה כללית. בגיל 15 החלה לכתוב שירים ברוסית; בגיל 17 עברה לקייב ולמדה שם ציור.
ב-1909, בהיותה בת תשע עשרה, סיירה בארץ עם אחותה שושנה. השתיים, אשר היו בדרכן לאיטליה ללמוד שם אומנות ופילוסופיה, החליטו להישאר בארץ ולהשתלב בבנייתה. הן התיישבו במושבה רחובות, ולמדו עברית בגן הילדים. ברחובות היה לרחל הרומן הראשון שלה, עם בן המושבה נקדימון אלטשולר, ממנו נפרדה ביומה האחרון. רחל רצתה לעסוק בחקלאות, ולכן עברה ל"חוות העלמות" הלימודית בחוות כנרת, שם נפגשה עם אהרון דוד גורדון שהשפיע עליה רבות, ולאות תודה הקדישה לו את השיר הראשון שכתבה בלשון העברית - "הלך נפש". שם גם הכירה את זלמן רובשוב, מי שלימים נודע כזלמן שז"ר והיה לנשיא המדינה השלישי, וקשר רומנטי נוצר ביניהם. אף לו הקדישה כמה משיריה, כמו "גן נעול", שהולחן לאחר מכן בשנות השבעים.
ב-1913 עזבה את הארץ כדי להמשיך ולהשתלם במקצוע החקלאות, ועברה ללמוד את מקצוע האגרונומיה באוניברסיטת טולוז בצרפת. שם פגשה את אהבת חייה, המהנדס היהודי מיכאל ברנשטיין, אליו קראה מאוחר יותר בשירה "זמר נוגה", הפותח במילים "התשמע קולי, רחוקי שלי?". מברנשטיין למדה את השפה הבינלאומית אספרנטו וזמן-מה ההתכתבות שלהם תובלה בשפה זו. עם סיום לימודיה התעכבה מלשוב ארצה בשל מלחמת העולם הראשונה, ובינתיים שבה לרוסיה ועסקה שם בהוראת ילדי פליטים יהודים. ב-1919 חזרה ארצה באונייה רוסלאן, יחד עם אנשים שלימים יהיו בצמרת ההנהגה והתרבות בארץ, כגון פרופ' יוסף קלוזנר (קבוצה זו פתחה את מה שיכונה לאחר מכן "העלייה השלישית"), ושבה אל מושא רבים משיריה, אל הכנרת האהובה עליה, לקבוצת דגניה.
לאחר תקופה קצרה נתגלו אצלה ניצני מחלת השחפת. המחלה, שנחשבה אז לחשוכת-מרפא, גרמה לגירושה המיידי מדגניה. כדי למצוא מזור למחלתה נדדה רחל בין צפת, ירושלים ותל אביב, ואת ימיה האחרונים העבירה בבית מרפא לחולי שחפת בגדרה.
רחל כתבה שירים רבים על הציפייה ההכרחית שלה - ליום מותה.
יום לפני פטירתה, בעודה גוססת, רצתה להיפרד מידיד נעוריה, האיכר נקדימון אלטשולר מרחובות, וביקשה שיעמיסו אותה על עגלה ויביאו אותה אליו. אלטושלר, שהיה אז כבר בעל משפחה, יצא לראותה ופרץ בבכי. מילותיה האחרונות של רחל היו "שלום נקדימון". לימים מספר אלטשולר: "ראיתי לפני שבר אדם, כולו עצמות, ורק עיניה העצובות היו הדבר היחיד שהביע דבר מה והוכיח כי לפני ניצב אדם שעדיין חי".
רחל נפטרה ב-16 באפריל 1931, בהיותה בת ארבעים, בבית החולים הדסה בת"א ונקברה, כפי שביקשה בשירה "אם צו הגורל", בבית הקברות כנרת. שירה האחרון "מֵתַי" שנמצא לאחר מותה על הכוננית בחדרה מלמד שהיא חשה בודדה לקראת סופה וכל שנותר לה היו רק חלומותיה.
